多殺霉素（Spinosad）是由美國陶氏益農(nóng)公司（現(xiàn)為科迪華）開發(fā)的一種大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑，其來源于放線菌刺糖多孢菌的次級代謝產(chǎn)物。雖然多殺霉素同樣作用于昆蟲的神經(jīng)系統(tǒng),，但與吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑針對煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的機制不同,，多殺霉素特異作用于nAChR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑位點I，因此基于這樣的作用機理,，IRAC將多殺霉素和乙基多殺霉素單獨歸為第5組。

多殺霉素具有胃毒和觸殺作用，能有效防治鱗翅目,、雙翅目和纓翅目害蟲，還能很好地防治鞘翅目和直翅目中一些食葉性害蟲,。在我國登記的多殺霉素產(chǎn)品主要用于小菜蛾,、薊馬、甜菜夜蛾等蔬菜害蟲的防治,，也廣泛被用于防治稻縱卷葉螟,、棉鈴蟲等害蟲,。

作為一種高效、低毒,、低殘留的生物農(nóng)藥,，多殺霉素的有效性和安全性已被廣泛論證，近期,，歐盟更新發(fā)布了由科迪華作為主要申請人的多殺霉素再評審初步結(jié)果,，多殺霉素的安全性再獲認(rèn)可，基本確定了這一熱點殺蟲劑無內(nèi)分泌干擾效應(yīng),。

多殺霉素歐盟再評審歷程

科迪華為本次多殺霉素歐盟再評審的申請人,，在之前的過程中，荷蘭和法國作為主評審國（RMS）和共評審國（Co-RMS）實際上早在2017年就已完成了評估草案（RAR）,，緊隨其后,，歐洲食品安全局（EFSA）也在2018年發(fā)布了評估結(jié)論。但由于同年頒布的歐盟農(nóng)藥與消殺產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾評估指南的正式實施,，其中要求新農(nóng)藥和再評審申請人需要產(chǎn)生新的與內(nèi)分泌干擾有關(guān)的試驗資料,，并開展充分的評估。

對此EFSA要求再評審申請人針對多殺霉素存在的數(shù)據(jù)缺口,，補充新的健康和生態(tài)毒理內(nèi)分泌干擾數(shù)據(jù),，因而觸發(fā)了再評審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至科迪華提交了新數(shù)據(jù)后,，多殺霉素的再評審工作才得以重啟,，并于近期正式發(fā)布了新的評估草案。

更新后的多殺霉素評估草案公眾評議截至日期為2023年10月16日,，接下來EFSA會根據(jù)最新的評估草案以及公眾評議的反饋,，來給出最終的風(fēng)險評估結(jié)論。

多殺霉素的內(nèi)分泌干擾評估

01 歐盟內(nèi)分泌干擾評估框架

歐盟內(nèi)分泌干擾評估體系建立在世界衛(wèi)生組織（WHO/IPCS）對內(nèi)分泌干擾物的定義之上,，即內(nèi)分泌干擾物既需要識別到能在人類和環(huán)境中非靶標(biāo)生物中產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity）,，也需要被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)分泌干擾活性（activity），同時最為重要的一點是必須通過作用機制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內(nèi)分泌干擾相關(guān)活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關(guān)系,。

基于這一內(nèi)分泌干擾物的定義,，經(jīng)濟合作發(fā)展組織（OECD）開發(fā)了Level 1至5的內(nèi)分泌干擾物健康和生態(tài)毒理測試與評估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點評估雌激素（Estrogenic）,、雄激素（Androgenic）,、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡稱為EATS）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，其中不同級別的具體試驗或資料內(nèi)容如下：

（1）Level 1包括了兩個方面的內(nèi)容,，其一是對已有相關(guān)數(shù)據(jù)進行充分的調(diào)研檢索,，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對接（molecular docking）等非測試方法,，對化合物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)進行初步的識別,。

（2）Level 2和3均是對化合物的內(nèi)分泌干擾活性（activity）進行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗方法,，Level 3主要涉及的是體內(nèi)（in vivo）試驗方法,，由于之前符合Level 2和3的相關(guān)試驗指南相對較少，因此也是OECD最近幾年重點新增的指南方法,。

（3）Level 4和5均是對化合物的內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity）進行研究,，這些試驗內(nèi)容基本源于已建立的OECD試驗指南（如OECD TG 414，416等）,，均是在這些傳統(tǒng)試驗中近可能識別到與內(nèi)分泌干擾相關(guān)的有害損傷,，而Level 5相比于Level 4的區(qū)別則在于Level 5更為強調(diào)在測試物種的整個生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗）識別到的有害損傷。

基于OECD概念框架的內(nèi)分泌干擾評估試驗策略

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中所涉及的試驗內(nèi)容正是基于OECD概念框架所開發(fā)的,，申請人需要產(chǎn)生,、補充和組織一系列目標(biāo)化合物的內(nèi)分泌干擾相關(guān)健康和生態(tài)毒理數(shù)據(jù)，并通過證據(jù)權(quán)重（Weight of Evidence, WoE）的方式進行加權(quán)分析,，最終依據(jù)指南中所形成的評估流程圖得出目標(biāo)化合物是否屬于內(nèi)分泌干擾物的結(jié)論,。

歐盟內(nèi)分泌干擾物識別流程圖

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

而歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中的難點是一旦某個化合物被識別到具有潛在的內(nèi)分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進一步開展作用機制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關(guān)系,。得益于有害結(jié)局路徑（AOP）發(fā)展的成熟,，指南中也在目標(biāo)化合物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的確認(rèn)方面引入了AOP框架。

基于有害結(jié)局路徑（AOP）的內(nèi)分泌干擾評估

（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）

02 健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估

根據(jù)2018年完成的多殺霉素再評審報告,，EFSA基于已有的毒理學(xué)數(shù)據(jù)足以證明多殺霉素不具有甲狀腺素（Thyroidal）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（T-modality），但EFSA仍認(rèn)為雌激素（Estrogenic）,、雄激素（Androgenic）和類固醇激素（Steroidogenic）介導(dǎo)的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)（EAS-modalities）是未經(jīng)充分研究的,，因此EFSA要求申請人根據(jù)內(nèi)分泌干擾評估指南，補充一系列涉及Level 2和Level 3的內(nèi)分泌干擾試驗數(shù)據(jù),。

對此科迪華新提交了OECD TG 440 嚙齒動物子宮增重試驗（Level 3）,、OECD TG 441 大鼠Hershberger試驗（Level 3）、OECD TG 455 雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗（Level 2）,、OECD TG 458 雄激素受體轉(zhuǎn)錄激活試驗（Level 2）和OECD TG 456 H295R類固醇生成測定試驗（Level 2）,。再綜合之前的試驗數(shù)據(jù)、證據(jù)權(quán)重（WoE）分析和公開來源文獻檢索,，最終形成了健康毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估報告,，并確認(rèn)多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟健康毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。

03 生態(tài)毒理相關(guān)的多殺霉素內(nèi)分泌干擾評估

對于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估,，EFSA認(rèn)為多殺霉素在T-modality和EAS-modalities這兩方面均存在數(shù)據(jù)缺口,，對此科迪華在T-modality方面新補充了OECD TG 231 兩棲動物變態(tài)發(fā)育試驗（AMA）（Level 3），在EAS-modalities上則新增了OECD TG 229 魚類短期繁殖試驗（FSTRA）（Level 3）。由于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估涉及多個環(huán)境非靶標(biāo)脊椎動物,，為了對多殺霉素進行更為充分的評估,，除了關(guān)注已有的鳥類和魚類數(shù)據(jù)，也利用了健康毒理評價過程中涉及的哺乳動物數(shù)據(jù),，最終再結(jié)合WoE分析和公開來源文獻檢索,，確定了多殺霉素不符合現(xiàn)有歐盟生態(tài)毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。

基于申請人提供的這些試驗結(jié)果和進一步的系統(tǒng)分析,，歐盟評審機構(gòu)初步確認(rèn)多殺霉素?zé)o內(nèi)分泌干擾效應(yīng),。

藍海崛起，多殺霉素成長空間將打開

多殺霉素靶向的是經(jīng)濟作物中為害較為嚴(yán)重的鱗翅目,、雙翅目和纓翅目害蟲,，且具有高效、低毒,、低殘留的特點,，雖然自開發(fā)上市已有20多年的歷史，但市場份額一直以來未有較大增長,。造成這一局面的原因一方面受限于高產(chǎn)菌株的選育,，導(dǎo)致原藥生產(chǎn)成本居高不下；另一方面也可能與阿維菌素和甲維鹽的市場高度重合,，差異性優(yōu)勢不顯著,。

而隨著國內(nèi)企業(yè)在多殺霉素的生產(chǎn)端攻克了工藝難關(guān)，尤其是通過技術(shù)創(chuàng)新實現(xiàn)了多殺霉素的大規(guī)模生產(chǎn)和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)α值注不斷提升,，多殺霉素的經(jīng)濟性開始顯現(xiàn),，應(yīng)用范圍也持續(xù)拓展。值得注意的是在2023年,，首個雙酰胺類熱門產(chǎn)品氯蟲苯甲酰胺與多殺霉素的混配制劑在我國成功登記上市了,，可以預(yù)見的是國內(nèi)多殺霉素的高質(zhì)量應(yīng)用發(fā)展將得益于產(chǎn)能的提升。

在全球范圍內(nèi),，一直以來歐盟農(nóng)藥政策都具有“風(fēng)向標(biāo)”意義,，盡管與多殺霉素存在部分市場重合的甲維鹽歐盟再評審結(jié)果尚未披露，但在2020年9月甲維鹽已被列入歐盟候選替代（CfS）物質(zhì)清單,；阿維菌素則經(jīng)歐盟再評審之后,，由于對鳥類、野生哺乳動物,、水生無脊椎動物,、蜜蜂、非靶標(biāo)節(jié)肢動物等均具有較高的風(fēng)險,，于2023年被最終限制為僅能在溫室大棚中使用,。相較之下，多殺霉素的安全性無疑是其核心優(yōu)勢，不僅原藥低毒,，而且與阿維菌素和甲維鹽相比對環(huán)境非靶標(biāo)生物的影響也較低,，同時本次多殺霉素在歐盟內(nèi)分泌干擾評估結(jié)果的公布也再一次認(rèn)可了其使用過程中的低風(fēng)險性。

整體而言,，隨著國內(nèi)的產(chǎn)能提升和全球范圍內(nèi)的產(chǎn)品差異性凸顯,，多殺霉素的成長空間正在開啟！

*注：多殺霉素A和多殺霉素D的比值為產(chǎn)品的α值,，該值越大代表產(chǎn)品效果越好,。

原文鏈接：https://www.reach24h.com/agrochemical/industry-news/spinosad-eu-recognition

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