FDA批準(zhǔn)了輝瑞的CD22抗體inotuzumab與烯二炔毒素ozogamicin的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin）,，用于成人復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做INO-VATE ALL的三期臨床結(jié)果,，326位ALL患者分別使用Besponsa和標(biāo)準(zhǔn)化療,，結(jié)果Besponsa組PFS和OS分別為5和7.7個(gè)月、化療組分別為1.8和6.7個(gè)月,，但OS優(yōu)勢沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著,。完全應(yīng)答率Besponsa組明顯高于化療組（81%對(duì)29%），CR人群檢測限以下比例為78%對(duì)28%。Besponsa此前獲得FDA突破性藥物,、孤兒藥,、和優(yōu)先審批資格。Besponsa攜有嚴(yán)重肝損傷的黑框警告,。

藥源解析

ALL是個(gè)相對(duì)罕見疾病,，美國年發(fā)病人數(shù)約6000人，死亡人數(shù)1500,。B細(xì)胞因?yàn)槟苋萑檀罅繐p失,，所以對(duì)腫瘤/正常組織選擇性要求略低,，也是新技術(shù)率先攻克的腫瘤,。CAR-T、雙特異抗體,、ADC,、免疫毒素-抗體偶聯(lián)、放射性同位素-抗體偶聯(lián)都首先在ALL這樣的血液腫瘤開始,。除了CD22,，CD19、CD20,、CD33,、BCMA等也都是血液腫瘤的內(nèi)奸。

Besponsa用的是相對(duì)古老的ADC技術(shù),。雖然CD22這個(gè)靶標(biāo)仍然可靠,，但其鏈接技術(shù)還是第一代的腙鏈接。這個(gè)官能團(tuán)依靠酸水解,，所以在血液存在時(shí)間有限,。這個(gè)技術(shù)多局限于血液腫瘤，因?yàn)樗幬锟梢栽?0分鐘內(nèi)飽和血液腫瘤組織,，對(duì)于實(shí)體瘤就困難了,。第一個(gè)上市的CD33 ADC藥物Mylotarg就是用的這個(gè)鏈接技術(shù)和毒素，也是用于血液腫瘤(AML),。但后來因?yàn)榘踩蕴畋怀肥?，不過今年輝瑞又重新遞交了上市申請(qǐng)。

現(xiàn)在ADC的藥物/載體分離多是利用溶酶體中一種叫做組織蛋白酶對(duì)一段特異多肽的水解,，所以在血液循環(huán)中更穩(wěn)定,。ADC藥物也不僅限于血液腫瘤，如Kadcyla已經(jīng)上市用于實(shí)體瘤乳腺癌的治療,。理論上ADC最好在血液中無水解,，內(nèi)化后完全水解，但實(shí)踐中這非常難做到。Seattle Genetic是溶酶體降解鏈接技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者,，但SGN-CD33A去年在AML臨床試驗(yàn)中因死人被叫停,。今年又有幾個(gè)較大公司終止ADC研發(fā)，甚至有人把ADC叫做Awful drug conjugate,。

Besponsa的毒素部分是一類叫做烯雙炔的巨毒化合物,。這類化合物在細(xì)胞內(nèi)被引爆可以發(fā)生Bergman重排生成雙自由基，這對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)來說相當(dāng)于一顆原子彈,。這類天然產(chǎn)物中有的即使無引爆裝置也非常不穩(wěn)定,，只有與某些酶結(jié)合時(shí)才能避免Bergman重排，分析,、鑒定,、合成的難度可想而知。有趣的是溶酶體的發(fā)現(xiàn)者叫Max Bergmann,，與Robert Bergman只有一個(gè)字母差別,。兩人聯(lián)手奠定了Besponsa的科學(xué)基礎(chǔ)。

Besponsa在rrALL這樣一個(gè)競爭激烈小適應(yīng)癥的峰值銷售有人預(yù)測可達(dá)20億美元,，想必價(jià)格不菲,。Besponsa雖然應(yīng)答率和PFS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，但未能改善OS,，是個(gè)很大缺陷,。今天FDA也把AZN的PARPi Lynparza轉(zhuǎn)正，這個(gè)藥物在BRCA all comer人群只延長不到四個(gè)月PFS,，沒有統(tǒng)計(jì)顯著OS優(yōu)勢,。這樣藥物的大量上市對(duì)支付系統(tǒng)顯然是個(gè)巨大壓力。